Phó tế Trần Văn Nhàn được thụ phong linh mục vào ngày 30 tháng 5 năm 1992, là linh mục thuộc Tổng giáo phận New Orleans, bang Louisiana, Hoa Kỳ.[6] Chủ sự nghi thức truyền chức linh mục là Tổng giám mục New Orleans Francis Bible Schulte.[13] Ông không có khẩu hiệu đời linh mục của mình và nhận thấy rằng các linh mục thường không có các khẩu hiệu, phương châm riêng. Tuy vậy, linh mục Trần Văn Nhàn cho biết ông ấn tượng với câu Thánh Kinh: I did not come to call the righteous but sinners (Ta không đến để kêu gọi người công chính, nhưng kêu gọi người tội lỗi).[11][14] Nói về việc trở thành một linh mục trong một cuộc phỏng vấn vào năm 2015, ông cho biết rằng chưa bao giờ có một khoảnh khắc nào ông khẳng định rằng mình muốn trở thành một linh mục.[8]

Trong thời kỳ linh mục, ông từng đảm nhận nhiều vai trò mục vụ khác nhau (8 giáo xứ trong suốt thời kỳ linh mục[9]), lần lượt đảm nhận chức vụ linh mục trợ tá (linh mục phó xứ; parochial vicar) các giáo xứ: Giáo xứ Đức Mẹ Lộ Đức, Violet (giai đoạn từ năm 1992 đến năm 1995), Đức Mẹ Thăm viếng, Marrero (giai đoạn từ năm 1995 đến năm 1997), Thánh Angela Merici, Metairie (trong hai năm 1997 và 1998) và Giáo xứ Đức mẹ Chúa Quan phòng (Lady of Divine Providence), Metairie (giai đoạn từ năm 1999 đến năm 2001). [6]

Từ năm 2001 đến năm 2003, ông đảm nhận vai trò chính xứ giáo xứ Thánh Louis de Marillac ở Arabi, sau đó đảm nhận chức vụ chính xứ tại các giáo xứ như: Thánh Bônavêntura (Saint Bonaventure) ở Avondale (giai đoạn từ năm 2003 đến năm 2007), Thánh Jeanne d'Arc (Saint Joan of Arc) ở LaPlace (giai đoạn từ năm 2007 đến năm 2015) và Maria, Nữ vương Hòa Bình (Mary, Queen of Peace[2]) ở Mandeville (từ năm 2014[15][16] (từ năm 2015[12] theo tư liệu Tòa Thánh)).[12] Vào thời điểm xảy ra bão Katrina, linh mục Nhàn đang thi hành mục vụ tại Giáo xứ Thánh Bônavêntura, cũng như kiêm nhiệm chức Tuyên úy Sở cảnh sát St. Bernard. Ông đã cử hành các thánh lễ Công giáo tại nhiều nơi để phục vụ nhu cầu tôn giáo của các tín đồ: các bãi đậu xe, viện dưỡng lão, bàn thờ tạm,...[8]

Năm 2015, linh mục Trần Nhàn được ghi nhận đã hiến thận cho một linh mục gốc Việt là linh mục Thành Nguyễn, quản nhiệm giáo xứ Đức Mẹ Hằng Cứu Giúp ở Oklahoma City, Oklahoma. Cả hai đã quen biết nhau từ thời còn là chủng sinh. Ca phẫu thuật đã diễn ra thành công vào ngày 17 tháng 8 năm 2015.[3] Sau nhiều năm đề nghị có được thông tin của cơ quan điều phối việc hiến thận từ linh mục Thành, cuối cùng linh mục Nhàn được cung cấp số này vào năm 2015. Để xét nghiệm điều kiện hiến thận, ông đã hủy một chuyến hành hương đến Tây Ban Nha, và nhập viện lần đầu tiên để hoàn thành xét nghiệm.[11]

Năm 2017, trong hoàn cảnh tái thiết hậu quả của cơn bão Harvey, vốn làm ngập lụt nặng nề Houston và Beaumont, Texas, linh mục Nhàn đã tuyển chọn một số giáo dân đến hỗ trợ giáo Beaumont vào các ngày cuối tuần để hỗ trợ các vật dụng, cũng như hỗ trợ tháo dỡ nhà cửa bị thiệt hại của giáo dân thuộc giáo xứ Đức Mẹ Lên Trời (Our Lady of the Assumption Church) ở Beaumont và Giáo xứ Thánh Phanxicô Thành Assisi (St. Francis of Assisi) tại Orange. Giáo xứ cũng đã hỗ trợ các vật dụng cũng như tiền cho hai giáo phận [bị thiệt hại] là Giáo phận Beaumont và Tổng giáo phận Galveston-Houston.[11]

Linh mục Nhàn là thành viên Hiệp sĩ Columbus và có nhiều hoạt động tích cực để hỗ trợ cho cộng đồng gốc Việt tại địa phương. Trong thời kỳ đảm nhận vai trò linh mục, Giám mục Gioan Trần Nhàn cũng tham gia các hội đồng và ủy ban thuộc Tổng giáo phận New Orleans như Chủ tịch Hội đồng Linh mục Tổng giáo phận New Orleans, thành viên Ban Tư vấn. Ông cũng tham gia Hội đồng Hạt Trưởng, với vai trò Hạt trưởng Hạt St. John - St. Charles.[15]